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新劑型之微球劑與磁性微球

(一)微球劑微球劑是一種適宜的高分子材料制成的凝膠微球，其中含有藥物。策球的粒徑很小，以常混懸于油中。例如5氟脲嘧啶于20%明膠中，含量為每含 ml16.8mg，加注射用(如麻油)，加熱至50℃，將兩相(即注射用油與5氟脲嘧啶明膠膠液)混勻，在70℃水浴中用超聲波處理，使含藥凝膠分散球用油中，凝膠微粒徑為1-3mm，如用山梨醇半油酸酯級化蓖麻油的聚乙酰酯類作穩(wěn)定劑，可增加微球的穩(wěn)定性。抗癌藥物制成微球劑后能改善在體內(nèi)的吸收，分布，由于這種微球?qū)Π┘?xì)胞有的親和力，故能濃集于癌細(xì)胞周圍，特別對淋巴系統(tǒng)肯有指向性。上述氟脲嘧啶微球劑中的氟脲嘧啶是分布散在明膠凝的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，藥物并非包裹成微襄狀。另一份專利介紹用聚消乳酸Poly(DL-laetic acid)作襄材包制的微球劑，其結(jié)構(gòu)類似微型膠襄。系將一種藥物分散于聚消旋乳酸的甲苯溶液中，在攪拌下加入一種醇相分離劑，即析出微球劑。例：取聚消旋乳酸(粘滯度2.32)1g，溶于50ml甲苯中，另取甲硫酸噠嗪(thioridazine，安定藥)0.5g分散于此溶液中，在不斷攪拌下滴加異丙醇150ml即出微球劑，直徑為25-50mm.

(二)磁性微球在70年代初，Kramer報(bào)道了用人血清蛋白將柔紅素鹽酸鹽與巰基嘌呤(mercaptopurine)包成帶磁性的微球，制成了一種新型的藥物載體制劑，稱為磁性微球。試用于治療胃腸道腫瘤，服用這種制劑后，在體外適當(dāng)部位用一適當(dāng)強(qiáng)度磁鐵吸引，將磁微球引導(dǎo)到體內(nèi)特定的靶區(qū)，使達(dá)到需要的濃度。這種載化的特點(diǎn)：

1.減少用藥劑量 因?yàn)閷⑺幬镫S著載體被吸收在靶區(qū)周圍，使靶很快達(dá)到構(gòu)所需的濃度，在其它部位分布量的相應(yīng)的減少，因此可降低用藥劑量;

2.口服后藥物極大部分在局部作用 相對地減少了藥物對人體正常組織的副作用，特別降低對肝、脾、腎等造血和排泄系統(tǒng)的損害。

3.加速產(chǎn)生藥效，提高療效 有人在科學(xué)研究中將造影劑等制成磁性微球量的混懸液，給動(dòng)物靜脈注射。

制備磁性微球的原料及成品必需符合以下技術(shù)要求：

1.載體的骨架物質(zhì)同在體內(nèi)能代謝，代謝產(chǎn)應(yīng)無毒辣，并在一定時(shí)間內(nèi)排出體外。

2.微球中所含的不能生物降解的鐵磁性粒粒子直徑一般應(yīng)在10-20μm之間，最大不超過100.(供注射用者的粒徑應(yīng)在1-3μm以下，其間保持一定相斥力，不聚集成堆，不堵塞血管。在毛細(xì)血管內(nèi)能均勻分布并擴(kuò)散到靶區(qū)，產(chǎn)生療效)。

3.具有最大的生物相溶性和最小的抗原性。

4.所含鐵磁性物質(zhì)，在定強(qiáng)度的體外磁場作用下，在大血管中不停留，而靶區(qū)毛細(xì)血管中停留。

5.具有運(yùn)轉(zhuǎn)足夠量藥物能力，而且有定的機(jī)械強(qiáng)度和生物降解速度。釋藥速度適宜，保證在停靶區(qū)骨釋放出大量藥物。W報(bào)道了兩種制法

(1)加熱固化法：取人血清蛋白250mg，碘一牛血清蛋白0.02ml，鹽酸阿霉素3mg2和超微鐵礦粒子(Ferroso-Fe- rricoxide，10-20μm)72mg，加不制成混懸液，將比混懸液加至棉籽油60中在4℃用超聲波(100W)勻化1分鐘，然后將此勻化液逐漸滴加至100ml預(yù)熱至110-165℃攪拌(160轉(zhuǎn)/分)的棉籽油中，加熱10分鐘后冷至25℃，并不斷攪拌，加60ml無不乙醚，離心(2000× g)15分鐘后，傾出清液。這樣反復(fù)洗4次后在4℃暗處空氣干燥24小時(shí)，凍干于4℃貯存。

(2)加交聯(lián)劑固化法：將上法經(jīng)超聲波處理的勻化液在攪拌下(1600轉(zhuǎn)/分)滴加于25的棉籽油100ml中，攪拌10分鐘后上法用乙洗除棉籽油，然后得新混懸在乙醚中(每40微球加乙醚100ml)，加02M2，3丁二酮或01M甲醛的乙醚溶液為交聯(lián)劑，混懸液迅速攪拌15或60分鐘，立即加 100ml乙醚洗除過量的交聯(lián)劑離心(2000×g)10分鐘，傾去清液，這樣共洗4次，凍干，于4℃貯存。國內(nèi)報(bào)道5-Fu磁性微球載體的設(shè)計(jì)，口服后在體外應(yīng)用磁場，使其吸著在食道的癌變區(qū)，釋放出5-Fu被癌組織吸收，用于治療食管癌。這樣可以用較小的劑量在靶區(qū)產(chǎn)生的較高的濃度，而身體的其它正常組織中藥物濃度就相應(yīng)降低，因此藥物的毒副作用降低，并加速加強(qiáng)產(chǎn)生藥效此外，強(qiáng)磁場也具有抑癌作用。5-Fu磁場微球的制法：將含1%司盤80的液體在蠟予熱至60℃同時(shí)將5-Fu溶于堿性水溶液，加入明膠(B型，等電點(diǎn)PH4.7-5)，還原鐵粉，加熱至60℃制成明膠液，保持在60℃，在攪拌下，將此明膠液緩緩加入液體石蠟中，繼續(xù)攪拌5分鐘乳化，抽濾將微球分離，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，干燥，以甲醛蒸氣固化即得，收率88%。

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