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執業藥師藥物化學知識點：抗代謝藥物

抗代謝抗腫瘤藥物通過抑制腫瘤細胞生存和復制所必需的代謝途徑，導致腫瘤細胞死亡。由于目前尚未發現腫瘤細胞有獨特的代謝途徑，所以抗代謝藥物的選擇性較小，并且對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道黏膜等也呈現毒性。

抗代謝抗腫瘤藥物的抗瘤譜比較窄，臨床上多數用于治療白血病，但對某些實體瘤也有效。由于抗代謝藥物的作用點各異，一般無交叉耐藥性。

依據抗代謝基本理論的要求，抗代謝物的結構與代謝物一般都很相似，而且大多數抗代謝物是以代謝物為先導化合物，利用諸如生物電子等排原理等藥物設計方法，制備其抗代謝物。臨床上常用的有嘧啶類抗代謝物、嘌呤類抗代謝物、葉酸類抗代謝物等藥物。

一、嘧啶類抗代謝物

嘧啶類抗代謝物主要有尿嘧啶和胞嘧啶兩類。

1.尿嘧啶抗代謝物

2.胞嘧啶抗代謝物

在研究尿嘧啶構效關系時發現，尿嘧啶4位的羥基被氨基取代后得到的胞嘧啶衍生物，亦有較好的抗腫瘤作用。

二、嘌呤類抗代謝物

腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體。嘌呤類抗代謝物有次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物，以及腺嘌呤核苷拮抗物。

巰嘌呤(Mercaptopurine)為黃嘌呤6位羥基以巰基取代得到的衍生物。巰嘌呤在體內經酶促轉變為有活性的6一硫代次黃嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸)，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸)轉變為腺苷酸(AMP);還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成。巰嘌呤可用于各種急性白血病的治療，對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效。

但是巰嘌呤水溶性較差。我國科研人員從人工合成胰島素中用亞硫酸鈉可使-S-s-鍵斷裂形成水溶性R-S-S03Na衍生物中受到啟發，合成了巰嘌呤的前體藥物磺巰嘌呤鈉(Sulfomercaprine So- dium)，增加了藥物的水溶性，也克服了巰嘌呤的其他缺點。生成的R-S-S03Na鍵可被腫瘤細胞中巰基化合物和酸性介質選擇性分解，釋放出巰嘌呤。因為腫瘤組織pH較正常組織低，巰基化合物含量也比較高，對腫瘤可能有一定的選擇性。磺巰嘌呤鈉的用途與巰嘌呤相同，顯效較快，毒性較低。 氟達拉濱(Fludarabine)是阿糖腺f{：的2一氟代衍生物，某些藥理作用與阿糖胞苷相似。阿糖腺苷可很快被腺苷脫氨酶作用而失活，而氟達拉濱卻不被這種酶滅活。氟達拉濱是以5 ’-單磷酸酯的形式得到，稱為磷酸氟達拉濱。口服后，磷酸氟達拉濱在體內迅速去磷酸化，得到氟達拉濱，被淋巴細胞吸收后復磷酸化成為有活性的氟達拉濱三磷酸酯，抑制DNA合成。

氟達拉濱對B細胞慢性淋巴細胞白血病(CLL)療效顯著，特別是對常規治療方案失效的患者有效。

三、葉酸類抗代謝物

葉酸(Folic Acid)是核酸生物合成的代謝物，也是紅細胞發育生長的重要因子，臨床用作抗貧血藥。但葉酸缺乏時，白細胞減少，因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。

甲氨蝶呤(Methotrexate)為二氫葉酸還原酶的抑制劑，對二氫葉酸還原酶的親和力比二氫葉酸強lOrD倍，幾乎是不可逆地和二氫葉酸還原酶結合，使二氫葉酸不能轉化為四氫葉酸，從而影響輔酶 F的生成。干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成;因而對DNA和RNA的合成均可抑制，阻礙腫瘤細胞的生長，甲氨蝶呤結構中N的1位和2位氨基與二氫葉酸還原酶中的門冬氨酸的羧基形成較強的結合形式，從而較強地抑制二氫葉酸還原酶的作用。此外，發現甲氨蝶呤對胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用，對所有細胞的核酸代謝都產生致命作用。

甲氨蝶呤主要用于治療急性白血病、絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎，對頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌也有一定的療效。

甲氨蝶呤在強酸性溶液中不穩定，酰氨基會水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。

亞葉酸鈣(Leucovorin Calcium)是四氫葉酸鈣甲酰衍生物的鈣鹽，系葉酸在體內的活化形式。由于甲氨蝶呤是二氫葉酸還原酶的抑制劑，阻斷二氫葉酸轉變為四氫葉酸，當使用甲氨蝶呤劑量過大引起中毒時，可用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣在體內可轉變為四氫葉酸，能有效地對抗甲氨蝶呤引起的毒性反應，與甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低腫瘤活性。此外，亞葉酸鈣還是抗貧血藥，可用于巨幼紅細胞性貧血以及白細胞減少癥，并能治療由于葉酸缺乏引起的巨幼細胞性貧血，促進骨髓造血細胞的分化、成熟和釋放。

亞葉酸鈣口服后易于吸收，(1.72±0.8)h后，血清還原葉酸達峰值，藥物作用持續3～6h;經肝和腸黏膜作用后本品代謝為5一甲基四氫葉酸，口服后代謝較肌內注射快而充分，80%～90%經腎排出，5%～8%隨糞便排泄。

雷替曲塞(Raltitrexed)為新一代水溶性胸苷酸合酶抑制劑，該藥通過細胞膜外還原型葉酸載體系統將本品主動攝入細胞內，而后迅速代謝為多谷氨酸類化合物抑制胸苷酸合酶的活性，并能在細胞 內潴留，長時間發揮作用。它對結腸、直腸癌細胞系的抑制作用強于5一氟尿嘧啶。雷替曲塞主要用 于晚期直腸、結腸癌的一線治療。

培美曲塞(Pemetrexed)是具有多靶點抑制作用的抗腫瘤藥物，通過運載葉酸的載體和細胞膜上 的葉酸結合蛋白運輸系統進入細胞。培美曲塞進入細胞后被聚谷氨酸化形成活化形式，能夠抑制胸苷 酸合酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶、氨基咪唑甲酰胺核苷酸甲酰基轉移酶等的活 性，影響了葉酸代謝途徑，使嘧啶和嘌呤合成受阻。

培美曲塞臨床上主要用于非小細胞肺癌和耐藥性間皮瘤的治療。

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（責任編輯：hbz）

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