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第5節(jié) 鎮(zhèn)痛藥

知識點一、藥理作用與臨床評價

（一）作用特點

麻醉性鎮(zhèn)痛藥主要是阿片類藥物。非麻醉性鎮(zhèn)痛藥包括非甾體抗炎藥和中樞性鎮(zhèn)痛藥（以曲馬多為代表）

麻醉性鎮(zhèn)痛藥依來源可分為三類：

(1)阿片生物堿：代表藥嗎啡、可待因和罌粟堿。

(2)半合成嗎啡樣鎮(zhèn)痛藥：如雙氫可待因、丁丙諾啡、氫嗎啡酮和羥嗎啡酮等。

(3)合成阿片類鎮(zhèn)痛藥：

依據(jù)化學結構不同可分為四類：

①苯哌啶類，如芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼等；

②二苯甲烷類，如美沙酮、右丙氧芬；

③嗎啡烷類，如左啡諾、布托啡諾；

④苯并嗎啡烷類，如噴他佐辛、非那佐辛。

依據(jù)止痛強度，可分為

（1）弱阿片類藥：可待因、雙氫可待因，用于輕、中度疼痛和癌性疼痛的治療

（2）強阿片類藥：嗎啡、哌替啶、芬太尼用于全身麻醉的誘導和維持、術后止痛以及中到重度癌性疼痛、慢性疼痛的治療

脂溶性高、分子量小、非離子化藥物有較高生物膜滲透性

（二）典型不良反應   

1.常見呼吸抑制、支氣管痙攣；少見瞳孔縮小、黃視；罕見視覺異常或復視。   

2.注射劑連續(xù)應用3-5日即產(chǎn)生身體和精神依賴性，1周以上可成癮。但對于晚期中、重度癌痛患者，如治療適當，少見耐受性或依賴性。   

3.抗利尿作用以嗎啡最為明顯，兼有輸尿管痙攣時，可出現(xiàn)少尿、尿頻、尿急和排尿困難。

4.噴他佐辛等部分阿片受體激動劑可引起情緒緊張不安或失眠等反應。

（三）禁忌證   

1．已知對嗎啡過敏者、嬰幼兒（緩、控釋片）、未成熟新生兒、妊娠期及哺乳期婦女、臨盆產(chǎn)婦以及呼吸抑制已顯示發(fā)紺、顱內(nèi)壓增高和顱腦損傷、支氣管哮喘、肺源性心臟病代償失調(diào)、甲狀腺功能減退、皮質(zhì)功能不全、前列腺肥大、排尿困難及嚴重肝功能不全、休克尚未糾正前、麻痹性腸梗阻等患者禁用嗎啡。

2．室上心動過速、顱腦損傷、顱內(nèi)占位性病變、慢性阻塞性肺疾病、嚴重肺功能不全患者禁用哌替啶。哌替啶嚴禁與單胺氧化酶抑制劑合用。

3．對曲馬多及其賦形劑過敏者，妊娠期婦女，1歲以下兒童，酒精、鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)痛藥、阿片類或神經(jīng)類藥物急性中毒患者，正在接受單胺氧化酶抑制劑治療或過去14天內(nèi)服用過此類藥物的患者禁用曲馬多。

4．支氣管哮喘、呼吸抑制、呼吸道梗阻、對芬太尼特別敏感的患者及重癥肌無力患者禁用芬太尼。   

5．多痰患者、嬰幼兒、未成熟新生兒及對可待因過敏患者禁用可待因。

6．呼吸抑制、顱腦損傷、麻痹性腸梗阻、急腹癥、胃排空延遲、慢性阻塞性呼吸道疾病、肺源性心臟病、慢性支氣管哮喘、高碳酸血癥、中重度肝功能障礙、重度腎功能障礙、慢性便秘、使用單胺氧化酶抑制劑小于2周的患者及妊娠期婦女或哺乳期婦女、術前或術后24h內(nèi)患者禁用羥考酮。

（四）藥物相互作用   

1.阿片類鎮(zhèn)痛藥與抗膽堿藥尤其是阿托品合用，不僅加重便秘，還可增加麻痹性腸梗阻和尿潴留危險。   

2.廣譜抗生素頭孢菌素、青霉素或林可霉素、克林霉素等誘發(fā)的偽膜性腸炎，出現(xiàn)嚴重的水瀉時，不宜應用阿片類鎮(zhèn)痛藥，易引起毒物自腸腔排出緩慢，痊愈延遲。

3．硫酸鎂與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用可增強中樞抑制，增加呼吸抑制和低血壓風險   

4．阿片類鎮(zhèn)痛藥可引起胃腸道蠕動減緩，括約肌痙攣，使甲氧氯普胺效應減低。   

5.單胺氧化酶抑制劑與阿片類鎮(zhèn)痛藥尤其是嗎啡、哌替啶合用可發(fā)生嚴重的、甚至致死的不良反應，包括躁狂、多汗、僵直、呼吸抑制、昏迷、驚厥和高熱。

知識點二、用藥監(jiān)護

1.監(jiān)護妊娠期婦女的用藥安全  

 (1)阿片類鎮(zhèn)痛藥均能透過胎盤屏障，成癮產(chǎn)婦的新生兒可立即出現(xiàn)戒斷癥狀，應立即進行相應的戒斷治療。

(2)兒童及老年患者由于清除緩慢，血漿半衰期長，尤易引起呼吸抑制，應減少鎮(zhèn)痛藥給藥劑量。

2.減少生理或心理依賴性 

長期使用阿片類鎮(zhèn)痛藥可致生理或心理依賴性，突然停藥可出現(xiàn)戒斷癥狀。雙相類藥如布托啡諾、噴他佐辛等癥狀較輕，可待因、右丙氧芬等較難成癮，強阿片類包括哌替啶、芬太尼等成癮性較常見。

處理原則：逐漸停藥，減少用量或戒毒治療。

3.規(guī)避不利的應用方法   

(1)使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥時，需個體化調(diào)整用藥量。皮下或肌內(nèi)注射時，患者應臥床休息一段時間，以免出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、暈眩甚至體位性低血壓。休克患者血壓偏低，外周毛細血管流通不暢，不宜作皮下注射

(2)硬膜外與蛛網(wǎng)膜下隙給藥不得使用含防腐劑的制劑，給藥后需加強隨訪，如出現(xiàn)呼吸抑制或低血壓等，應立即予以糾正

 (3)門診患者的鎮(zhèn)痛，按需以選用本類藥與對乙酰氨基酚等非甾體抗炎藥組成的復方制劑為宜，既可止痛，又減少本類藥的用量。

(4)哌替啶在體內(nèi)可轉變?yōu)槎拘源x產(chǎn)物去甲哌替啶，產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性，表現(xiàn)為震顫、抽搐、癲癇大發(fā)作。因此，不適于廣泛用于晚期癌性疼痛。

4.監(jiān)測用藥過量和危象  給藥過程中如發(fā)生危象征兆，應先作對癥處理，待好轉后才能給予足量。如：

①心動過緩：肌內(nèi)注射或靜脈注射阿托品。

②呼吸抑制：給氧，進行人工呼吸。

③血壓下降：按需給以適宜的升壓藥和補液。

④肌肉僵直：嚴重時應即靜脈注射適量的肌松藥，并進行人工呼吸。

成癮性鎮(zhèn)痛藥過量處理：

(1)距口服給藥時間4—6h內(nèi)應即洗胃；

(2)注射給藥后出現(xiàn)危象，可靜脈注射納洛酮，必要時重復給藥。

5.鎮(zhèn)痛藥的使用原則   

(1)口服給藥，盡可能避免創(chuàng)傷性給藥。尤其是對于強阿片類藥。適當口服用藥極少產(chǎn)生精神或身體依賴性。

(2)“按時”給藥而不是“按需”給藥，即所謂只在疼痛時給藥。以達到最低血漿藥物濃度、峰值與谷值比。

 (3)按階梯給藥，對于輕度疼痛者首選非甾體抗炎藥；對于中度疼痛者應選用弱阿片類藥；對重度疼痛應選用強阿片類藥。

(4)用藥應個體化，劑量應根據(jù)患者需要由小到大，直至患者疼痛消失，不應對藥量限制過嚴，導致用藥不足，應注意患者的實際療效。

例題        

哌替啶做為嗎啡替代品用于各種劇痛的原因是

a.鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強

b.成癮性比嗎啡弱

c.不引起體位性低血壓

d.作用時間比嗎啡長

e.便秘副作用比嗎啡弱

答案：b

知識點三、主要藥品

1.嗎啡^{[典][基][醫(yī)保（甲/乙）]}

【注意事項】(1)以下情況慎用：①有藥物濫用史；②顱內(nèi)壓升高；③低血容量性低血壓；④膽道疾病或胰腺炎；⑤老年人；⑥嚴重腎衰竭；⑦嚴重慢性阻塞性肺部疾病；⑧嚴重肺源性心臟病；⑨嚴重支氣管哮喘或呼吸抑制；⑩嬰幼兒

(2)未明確診斷的疼痛，盡可能不用本品，以免掩蓋病情，貽誤診斷。

(3)本品可能引起膽管系的內(nèi)壓上升，可升高血漿淀粉酶和脂肪酶。

(4)對有癲癇病史的患者，嗎啡可降低癲癇發(fā)作閾值。

(5)嗎啡可削弱駕駛和操作機械的能力。

(6)緩、控釋片必須整片吞服。

(7)不經(jīng)胃腸途徑濫用口服藥物有可能導致嚴重的不良反應，甚至死亡。

(8)對于重度癌痛患者，嗎啡使用量不受藥典中嗎啡極量的限制。

(9)中毒解救除一般中毒處理外，還可靜脈注射納洛酮0. 005~0.01mg/kg，成人0. 4mg。亦可用烯丙嗎啡作為拮抗劑。

例題

哌替啶的適應證不包括

a．手術后疼痛

b．創(chuàng)傷性疼痛

c．內(nèi)臟絞痛

d．臨產(chǎn)前分娩痛

e．晚期癌癥疼痛

答案：d

【用法與用量】皮下注射：(1)成人常用量一次5-15mg，一日15~ 40mg；極量一次20mg，一日60mg。(2)成人鎮(zhèn)痛時常用靜脈注射量：5-10mg；用作靜脈全麻按體重不得超過1mg/kg，不夠時加用作用時效短的本類鎮(zhèn)痛藥

2. 哌替啶[典][基][醫(yī)保(甲)]

【適應證】麻醉前給藥、人工冬眠時常與氯丙嚷、異丙嗪組成人工冬眠合劑應用。

【注意事項】(1)本品與芬太尼的化學結構有相似之處，兩者可有交叉過敏。(2)本品能透過胎盤屏障及分泌人乳汁，因此產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛時及哺乳期間用量酌減。(3)以下情況慎用：老年人、肝功能損傷者、甲狀腺功能不全者、運動員。

(4)未明確診斷的疼痛，盡可能不用本品。

(5)靜脈注射后可出現(xiàn)外周血管擴張，血壓下降，尤其與吩噻嗪類藥以及中樞抑制劑合用時。

(6)本品務必在單胺氧化酶抑制劑停用14日以上方可給藥，而且應先試用小劑量（1/4常用量），否則會出現(xiàn)難以預測的、嚴重的并發(fā)癥，嚴重者可致死。(7)注意勿將藥液注射到神經(jīng)干附近，否則產(chǎn)生局麻或神經(jīng)阻滯。

 (8)中毒解救可靜脈注射納洛酮0.005~0.01mg/kg，成人0.4mg，亦可用烯丙嗎啡作為拈抗劑。

本品中毒出現(xiàn)的興奮驚厥等癥狀，拮抗藥可使其癥狀加重，此時只能用地西泮或巴比妥類藥解除。

當本品及其代謝物血內(nèi)濃度過高時，血液透析能促進排泄毒素。

【用法與用量】(1)注射液：①鎮(zhèn)痛：成人肌內(nèi)注射，一次25~ 100mg，一日100一400mg；

(2)口服：成人，一次50—100mg，一日200—400mg;

3.可待因^{[典][基][醫(yī)保（甲）]}   

【適應證】 (1)鎮(zhèn)咳，用于較劇的頻繁干咳，如痰液量較多宜用祛痰藥。(2)鎮(zhèn)痛，用于中度以上的疼痛。

【注意事項】(1)本品妊娠期及哺乳期婦女慎用。

 (2)下列情況應慎用：

存在支氣管哮喘、急腹癥：診斷未明確時；膽結石，可引起膽道痙攣；

原因不明的腹瀉，可使腸道蠕動減弱，減輕腹瀉癥狀而誤診；顱腦外傷或顱腦病變，本品可引起瞳孔變小，模糊臨床體征；前列腺增生，因本品易引起尿潴留而加重病情。

(3)磷酸可待因緩釋片必須整片吞服，不可截開或嚼碎。

【制劑與規(guī)格】片劑：(1) 15mg; (2) 30mg。

緩釋片劑。糖漿劑。注射液。

氯芬待因片劑：含可待因15mg，雙氯芬酸鈉25 mg。

布洛芬可待因片劑：含可待因12.5mg，布洛芬0.2g。

氨酚待因片劑：(1)對乙酰氨基酚0.5g，可待因8.4mg;(2)對乙酰氨基酚0.3g，可待因15mg。

4.曲馬多^{[典][基][醫(yī)保（乙）]}

【注意事項】(1)哺乳期婦女使用時約有0.1%劑量可由乳汁分泌，故單次應用不必中斷哺乳。(2)以下情況慎用：肝腎功能不全者、對阿片類藥過敏者、有心臟疾病患者及老年人

(3)對阿片類藥依賴、有頭部損傷、休克、不明原因神志模糊、呼吸中樞及呼吸功能異常、顱內(nèi)壓升高患者，應用本品應謹慎。

(4)當使用超過推薦的日使用劑量的上限( 400mg)時有出現(xiàn)驚厥的危險，合并應用能降低痙攣閾值或其本身有誘發(fā)驚厥的藥物（如抗抑郁藥，神經(jīng)滯藥等）時驚厥出現(xiàn)的危險性增加。

(5)禁止作為對阿片類有依賴性患者的代替品。

(6)有藥物濫用或依賴性傾向的患者不宜使用。

(7)本品可能影響患者的駕駛和操作機械能力，尤其是與乙醇同時服用時更為嚴重。

(8)突然撤藥可能引起戒斷癥狀，建議緩慢減藥。

(9)過量時呼吸抑制可用納洛酮解救，曲馬多過量不能單純應用血液透析或血液濾過治療

【用法與用量】本品用量視疼痛程度而定。服用緩釋劑型時應吞服，勿嚼碎，但兩次間隔時間不得少于8h

5.芬太尼^{[典][基][醫(yī)保(乙)]}

【注意事項】(1)下列情況應慎用：肝腎功能不全、心律失常、慢性梗阻性肺部疾病患者，呼吸儲備力降低及腦外傷昏迷、顱內(nèi)壓增高、腦腫瘤等易呼吸抑制患者，運動員、妊娠期婦女

(3)務必在單胺氧化酶抑制劑停用14日以上方可給藥，且應先試用小劑量( 1/4常用量)，否則會出現(xiàn)難以預測的、嚴重不良反應甚至死亡

(2)老年人首次劑量應適當減量。

(4)硬膜外注入本品鎮(zhèn)痛時，可有全身瘙癢，而且仍有呼吸頻率減慢和潮氣量減少的可能，處理應及時。

(5)本品不是靜脈全麻藥，大量快速靜脈注射時患者意識依然存在，常伴有術中知曉。

(6)快速注射本品可引起胸壁、腹壁肌肉僵硬而影響通氣

(7)本品有一定刺激性，不得誤人氣管、支氣管及涂抹于皮膚上。

【制劑與規(guī)格】注射液：(1) 1ml: 0.05mg;(2) 2ml: 0.1mg; (3) 10ml: 0.5mg。 透皮貼劑：(1) 25μg/h，4.2mg/貼；(2)50μg/h,8.4mg/貼；(3) 75μg/h,12.6mg/貼。

6.羥考酮^{[醫(yī)保(乙)]}

【注意事項】(1)下列情況應慎用：顱內(nèi)高壓、低血壓、低血容量、膽道疾病、胰腺炎、腸道炎性疾病、前列腺增生、腎上腺皮質(zhì)功能不全、急性酒精中毒、慢性肝腎疾病和疲勞過度的年長或體弱患者、黏液水腫、震顫性譫妄、可能出現(xiàn)麻痹性腸梗阻者。

(2)不推薦18歲以下兒童使用。

(3)甲狀腺功能減退者應適當減少用藥劑量。

(4)服藥期間不得從事駕駛或操作機械等。

(5)控釋片必須整片吞服，不得掰開、咀嚼或研磨。

7.布桂嗪^{[典][醫(yī)保(乙)]}

【適應證】用于偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛、炎癥性疼痛、神經(jīng)痛、月經(jīng)痛、關節(jié)痛、外傷性疼痛、手術后疼痛、癌性疼痛（屬二階梯鎮(zhèn)痛藥）等。   

【用法與用量】口服：成人一次30~ 60mg，一日3—4次。

例題

關于哌替啶藥理作用敘述中正確的是

a．鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用較嗎啡弱

b．可引起便秘，并有止瀉作用

c．對妊娠末期子宮，有抗催產(chǎn)素作用

d．不擴張血管，不引起體位性低血壓

e．提高膽道壓力作用較嗎啡強

答案：a

例題

a．惡心、嘔吐、便秘 b．耐受性和依賴性

c．血壓升高 d．呼吸肌麻痹

e．呼吸急促

39．治療劑量嗎啡即可引起的不良反應是 a

40．連續(xù)反復應用嗎啡可引起的不良反應是  b

41．中毒量嗎啡可引起的不良反應是  d